Kanker actueel DIM - BioResponseā DIMā: een introductie.

DIM - BioResponseā DIMā: een introductie.

DIM - BioResponseā DIMā: een introductie.
Van de producent Springfield kregen we de volgende informatie over Bioresponse DIM een natuurlijk aanvullend middel voor een optimale hormoonbalans en volgens de schrijver van dit artikel preventief bij hormoongevoelige kankersoorten als borstkanker, eierstokkanker en prostaatkanker. En waarschijnlijk ook een goed hulpmiddel ter voorkoming van een recidief van genoemde kankersoorten. Lees onder ander mooi artikel uit LEF magazine over effect van DIM - 13C bij vele kankersoorten- Overigens ligt alle verantwoordelijkheid voor het waarheidsgehalte van dit artikel bij de auteur en Springfield die mij deze informatie toestuurde. En ook is onze disclaimer hierop nadrukkelijk van toepassing.

BioResponseā DIMā
Een optimale hormoonbalans met fytonutritie

Dr. Michael A. Zeligs

Samenvatting
Onder fytonutritie wordt verstaan het gebruik in de voeding van micronutriėnten die in planten voorkomen. Een adequate inname van specifieke fytochemische stoffen kan adaptatiereacties, die het hormoonmetabolisme en het celgedrag reguleren, vergroten. Kruisbloemige groentesoorten, zoals kool, bloemkool en broccoli, bevatten unieke fytochemische bestanddelen die het metabolisme van oestrogeen kunnen veranderen. De meest actieve van deze fytochemische stoffen met betrekking tot oestrogeen is het voedingsindol di-indolylmethaan. Supplementair gebruik van di-indolylmethaan is een goede basis om, met ondersteuning van voeding, de nuttige werking en de veiligheid van oestrogeen te verbeteren. Een optimale "oestrogeenbalans" is van invloed op de preventie van kanker en voorspoedige veroudering bij zowel vrouwen als mannen.

Inleiding: voedingsbestanddelen verbeteren het metabolisme van oestrogeen
Het verband tussen voedingsbestanddelen uit planten en oestrogeen is al meer dan tien jaar geleden vastgesteld, maar begint pas nu op zijn waarde geschat te worden. Dit verband verklaart voor een groot deel het raadsel waarom mensen die in ontwikkelde landen leven, maar in de voeding "fytonutriėnten" ontberen, onevenredig vaak lijden aan de belangrijkste soorten hormoonafhankelijk kanker, darmkanker en coronaire hartziekten1. H. Leon Bradlow, PhD, en zijn staf in het Strang Cancer Prevention Laboratory in New York stelden als eerste het verband tussen fytonutriėnten uit kruisbloemige groentesoorten en het metabolisme van oestrogeen vast2. Zij toonden aan dat supplementair gebruik van een enkele kruisbloemige fytochemische stof een spectaculaire gunstige verandering in het metabolisme van oestrogeen teweeg kan brengen3. Deze verandering in het metabolisme is in staat om voor een groot deel de blootstelling aan oestrogeen als risicofactor voor kanker te verminderen.
Deze ontdekking toonde aan dat het metabolisme en de groei, die de activiteit van oestrogeen bevorderen, door de inname van milligrammen voedingsindolen uit kruisbloemigen gewijzigd wordt. Wanneer deze kruisbloemige fytochemische stoffen aan de voeding worden toegevoegd, wordt de werking van oestrogeen gereguleerd en het metabolisme ervan veranderd. Hierdoor krijgen 2-hydroxy- en 2-methoxy-oestrogenen de overhand4. Deze actieve metabolieten worden "goede oestrogenen"5 genoemd; ze werken als antioxidant6 en hebben het vermogen om beschadigde- of kankercellen in het hele lichaam te elimineren7.

Zonder deze fytochemische stoffen in de voeding is er sprake van een verhoogde productie van een andere ongewenste groep oestrogeenmetabolieten.
Deze zogenaamde "slechte oestrogenen" hebben een negatieve werking: er treedt oxidatie op, DNA wordt beschadigd, en kanker wordt bevorderd8.
Een onbalans van het oestrogeenmetabolisme voortkomend uit de voeding verklaart de hoge prevalentie van oestrogeengerelateerde ziektes, met name borstkanker, in bevolkingsgroepen waar de voeding in totaliteit weinig groente bevat9.

Supplementair gebruik van di-indolylmethaan (DIM), het meest actieve indol in kruisbloemigen, kan een gunstige balans van oestrogeenmetabolieten herstellen en handhaven. Suppletie met DIM biedt een innovatieve benadering voor de verkleining van het oestrogeengerelateerde risico van borstkanker. Suppletie met DIM kan dus de veiligheid van oestrogeensubstitutie-therapie bij vrouwen in de post-menopauze vergroten. Bovendien is leeftijdgebonden verandering van het oestrogeenmetabolisme een onderschatte factor bij de gezondheid van mannen. Gebruik van DIM bevordert bij mannen hetzelfde gunstige oestrogeenmetabolisme als bij vrouwen. Het verbeteren van de oestrogeenbalans bij mannen kan de basis vormen voor het verbeteren van de gezondheid van de prostaat10.

Di-indolylmethaan (DIM) en de oestrogeenbalans
Di-indolylmethaan (DIM) is het meest actieve bestanddeel van kruisbloemigen voor het bevorderen van een gunstig oestrogeenmetabolisme bij zowel vrouwen als mannen11. DIM komt voor bij kruisbloemige groentesoorten zoals broccoli, bloemkool, kool en spruitjes12. DIM ontstaat uit zijn precursor-indol, indol-3-carbinol (I3C), na de enzymatische vrijmaking van I3C van moeder-glucosinolaten die in alle kruisbloemige groentesoorten voorkomen. Het supplementair gebruik van DIM begon met vroege experimenten waaruit bleek dat diervoeding met toegevoegd DIM, zoals met toegevoegde kruisbloemige groenten13, chemisch opgewekte kanker kon voorkomen14.

Zuiver DIM werd in 1987 voor het eerst als voedingssupplement bij dieren gebruikt, waarbij het non-toxisch bleek en borstkanker veroorzaakt door het carcinogeen dimethylbenz(a)anthraceen bleek te voorkomen15. Ook werd het initiale proces leidend tot chemisch opgewekte kanker van de dikke darm met de DIM precursor I3C geremd16. Van de processen waardoor DIM kanker bij dieren voorkomt, is vervolgens gebleken dat zij een vermindering van de activiteit van het receptorsysteem van oestrogeen veroorzaken17, de bevordering van een gunstig oestrogeenmetabolisme18, en ondersteuning van selectieve apoptose, of "geprogrammeerde celdood", waardoor beschadigde cellen worden verwijderd19.

Supplementair gebruik van DIM bij mensen is van invloed op het bijstellen van de werkingprocessen van het oestrogeenmetabolisme ten gunste van de productie van 2-hydroxy oestrogeenmetabolieten4. Deze veranderingen van oestrogeenmetabolieten waren significant, en lieten een toename van ca. 75% van de productie van 2-hydroxy-oestron en een vermindering van 50% van 16-hydroxy-oestron zien (zie afb. 1). Een toegenomen aandeel 2-hydroxyestron is gecorreleerd aan bescherming tegen borstkanker. Deze relatie is gedocumenteerd in verschillende case-control studies20-22. Ook hebben case-control studies laten zien dat een laag niveau 2-hydroxy-metabolieten in verband staat met borstkanker bij vrouwen23, borstkanker bij mannen24, erfelijk risico van borstkanker25, baarmoederkanker26, baarmoederhalskanker27 en systemic lupus erythematosus28. Tegenwoordig wordt de toename van het aantal gevallen van borstkanker in verband gebracht met lupus29. Veel bekende risicofactoren voor borstkanker, waaronder zwaarlijvigheid, voeding met veel vet, en voeding met een gebrek aan omega-3-vetzuren zijn ook in verband gebracht met een lage productie van 2-hydroxy-oestron30. DIM is onder alle fytonutriėnten uniek wat betreft het vermogen om het oestrogeenmetabolisme gunstig te beļnvloeden tot een grotere productie van 2-hydroxy-oestrogeen.

Uitgebreid epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat de consumptie van kruisbloemigen in het humane dieet het voorkomen van verschillende kankers aanzienlijk vermindert31. Een ruime consumptie van kruisbloemigen in het humane dieet levert tot 0,3 mg/kg DIM. Een recente humane studie liet zien dat een dagelijkse consumptie van 500 gram broccoli door vrijwilligers een lichte verandering veroorzaakte in de verhoudingen van oestrogeenmetabolieten in de urine, waarbij bij sommige proefpersonen 2-hydroxy-oestronen in de urine toenamen32. Veilig supplementair gebruik van I3C bij mensen werd in 1992 aangetoond33, en in 1997 bevestigd36. Omdat I3C echter zeer instabiel is, is gebruik op de lange termijn in voedingssupplementen van twijfelachtige waarde. I3C is gebleken een precursor voedingsindol te zijn, zonder activiteit totdat het tot DIM wordt omgezet in de zure omgeving van de maag. Dit proces is inefficiėnt, met name bij ouderen, die een geringere productie van maagzuur hebben. I3C heeft dus, behalve het ontbreken van een houdbaarheidsperiode, geen biologische activiteit totdat het tot DIM is omgezet. In tegenstelling tot I3C is DIM zeer stabiel, vereist het geen omzetting in de maag, en is het het meest actieve kruisbloemige indol bij het bevorderen van een gunstig oestrogeenmetabolisme34.

Hoewel DIM stabiel is, vereist de extreme onoplosbaarheid in water in zijn puur kristallijnen vorm een absorptieverbeterend afgiftesysteem voor gebruik in voedingssupplementen. BioResponse DIM is zo'n formulering die microdeeltjes DIM bevat in combinatie met een oplosbare matrix die de absorptie verbetert. BioResponse DIM laat voorspelbare en verbeterde absorptie van DIM in voedingssupplementen zien35. BioResponse DIM dat gestandaardiseerd DIM bevat, levert de fytochemische stof in een consistente en absorbeerbare vorm die de inname van DIM via de voeding nabootst. Deze hoeveelheden DIM komen overeen met de hoeveelheden die in ruime porties spruitjes of broccoli worden aangetroffen, maar zijn groter dan de hoeveelheden die op een simpele manier met voeding alleen worden bereikt35.

In tegenstelling tot isoflavonen, genisteļne en daidzeļne uit soja is DIM geen oestrogeen-imitatie of "fyto-oestrogeen", en heeft het geen inherente oestrogene activiteit. De werking van DIM is het in balans brengen van de natuurlijke respons op oestrogeen door het reguleren van de activiteit van metabolische cytochroomenzymen en speciale oestrogeen receptor moleculen. In zich delende cellen wordt het groeibevorderende signaal van oestrogeen beperkt door het verminderen van het activiteitsniveau van het oestrogeen receptorsysteem. Bovendien bevordert DIM ook het werkingsproces van het oestrogeenmetabolisme in de cellen ten gunste van de kankervoorkomende metabolieten 2-hydroxy- en 2-methoxy-oestrogeen7,39. Deze metabolieten beperken verder de celdeling en -groei door hun invloed op de celcyclus die de groei en vermenigvuldiging bepaalt. 2-methoxy oestrogeen remt celdeling door de structurering van tubuline, het subcellulaire cytoskelet dat nodig is voor de deling van chromosomen, te vertragen40. De ondersteuning door DIM bij het beschermende mechanisme van apoptose, of geprogrammeerde celdood, bevordert de gunstige eliminatie van beschadigde cellen41. De combinatie van deze effecten op het celgedrag onderscheidt DIM van alle andere voedingsstoffen, en verleent DIM het unieke vermogen om gunstige werkingen van oestrogeen te bevorderen. Actieve apoptose is cruciaal bij de preventie van het ontstaan en de groei van borst-, darm- en andere kankers42. Omdat deze effecten specifiek zijn voor zich snel delende cellen, voorkomt DIM niet de gunstige effecten van oestrogeen bij het handhaven van de gezondheid van het centraal zenuwstelsel en het skelet. In wezen creėert DIM een veiliger cellulaire omgeving voor oestrogeen.

Het belang van DIM-suppletie bij vrouwen in pre- en postmenopauze
Bij vrouwen in de premenopauze is de eerste leeftijdgerelateerde hormonale onbalans een verminderde productie van progesteron. Deze vermindering van progesteronproductie gedurende de tweede helft of luteale fase van de menstruele cyclus kan onregelmatige menstruatie veroorzaken en bijdragen aan premenstruele stemmingswisselingen. De "goede oestrogeen"-metabolieten 2-hydroxy- en 2-methoxy-oestrogeen zijn opmerkelijk omdat zij een grotere progesteronproductie in de eicellen stimuleren37,38. Door het bevorderen van de productie van 2-hydroxy kan suppletie met DIM de progesteronproductie helpen ondersteunen en het progesteronniveau in de perimenopauze op peil houden. Dit uitbalancerende effect kan een gunstige invloed hebben op aandoeningen die samenhangen met de oestrogeen-progesteron onbalans, o.a. chronische recidiverende pijn in de borsten, bindweefselaandoeningen, en endometriose.

Bij vrouwen in de postmenopauze maakt slechts ca. 20-30% van de vrouwen die daarvoor in aanmerking komen, op lange termijn gebruik van supplementair oestrogeen43. Dit ondanks dwingend bewijs voor de voordelen van oestrogeensubstitutie, en heeft betrekking op onderzoeken die een verhoogd risico van borst- en baarmoederkanker laten zien bij langdurige HRT (Hormonal Replacement Therapy)44. Hoewel de verhoging van het risico gering is, maakt de beangstigende aard van borstkanker hormoonsubstitutie voor veel vrouwen onacceptabel. Wat bijdraagt aan dit dilemma, is de huidige grotere beschikbaarheid van dehydroepiandrosteron (DHEA), een precursor adrenaal steroļde en de natuurlijke bron van oestrogeen bij vrouwen in de postmenopauze45. In lange termijn klinische onderzoeken is gebleken dat DHEA mineralisatie van de botten bevordert zonder stimulatie van de uterus47, en borstweefsel beschermt tegen ontstaan en groei van kanker48. Het belang van suppletie met DIM is dat deze methode het risico van oestrogeen-gerelateerde borstkanker bij de meeste vrouwen kan verminderen. Dit geldt voor vrouwen die oestrogeen gebruiken, DHEA, fyto-oestrogeen supplementen of helemaal geen hormoonsubstituten.
DIM-suppletie vermindert ongewenste oestrogeen-metabolieten waarvan nu bekend is dat zij verantwoordelijk zijn voor de effecten van oestrogeen die kanker doen ontstaan en doen groeien8. Supplementair DIM werkt positief bij het ondersteunen van de werkingsprocessen van het oestrogeen-metabolisme die de gewenste metabolieten produceren die in verband worden gebracht met een verlaagd risico van borstkanker en andere oestrogeen-gerelateerde aandoeningen. Het verhoogde risico van borstkanker door de postmenopausale oestrogeen-huishouding kan weggenomen worden door én het toevoegen van op kruisbloemigen gebaseerde supplementen als DIM én het verminderen van de alcoholconsumptie tot minder dan 5 gram per dag (gelijk aan ca. 90 ml wijn)49. De werking van alcohol verhoogt het circulerende oestrogeenniveau uit alle bronnen met tot 200% door inwerking op het metabolisme50. Wanneer dit gepaard gaat met een ongunstig werkingsproces van het oestrogeen-metabolisme met minder 2-hydroxy-metabolieten, kan alcohol kanker bevorderen of er nu wel of geen supplementair oestrogeen wordt gebruikt. DIM-suppletie is een effectief en erkend middel om een gunstig werkingsproces voor het oestrogeenmetabolisme te garanderen. Met de oestrogeen uitbalancerende effecten biedt DIM een veiligheidsmarge en vermindert de negatieve gevolgen van verhoging van oestrogeen door matig alcoholgebruik.
Recent onderzoek ondersteunt duidelijk de voordelen van het in stand houden van het oestrogeenniveau bij vrouwen wanneer de natuurlijke productie met de leeftijd afneemt. Substitutie van oestrogeen in de postmenopauze hetzij door middel van HRT of verkregen uit DHEA wordt in verband gebracht met een reeks bevestigde voordelen51.

Oestrogeensubstistutie geeft, behalve een daling van de totale sterfte52, een beter geheugen en een lager risico van de ziekte van Alzheimer53, sterkere botten met minder fracturen54, en, het belangrijkste van alles, een vermindering van 50% van cardiovasculaire aandoeningen55, de grootste levensbedreiging bij vrouwen. Bovendien kan oestrogeen van belang zijn bij de preventie van osteoarthritis56, de meest voorkomende oorzaak van lichamelijke beperking bij vrouwen, en kan het belangrijk zijn bij het verminderen van de kans op darmkanker57, bij vrouwen op de derde plaats van meest voorkomende kankers. Ook worden als voordelen genoemd een jeugdiger huid, minder vaginale droogheid, toegenomen libido, en minder incontinentie. Na een lange historie van postmenopausaal gebruik in Europa wordt de toevoeging van DHEA aan regimens voor hormonale suppletie momenteel bepleit als een van de meest nuttige oestrogeenbronnen voor vrouwen46.

Het gebruik van plantaardige voedingssupplementen alleen of in combinatie met hormoonsubstitutie biedt een nieuwe optie voor vrouwen waarmee de risico's van borst- en baarmoederkanker kunnen worden geminimaliseerd. Dit is gebaseerd op krachtig bewijs dat DIM een preventieve werking voor kanker heeft17. Aanbevelingen voor de voeding en toepassing van fytonutritie kunnen nu gecombineerd worden om bescherming te bieden tegen de risico's van oestrogeen, terwijl er toch geprofiteerd wordt van de vele voordelen van oestrogeen. De inname van kruisbloemigen is beschermend gebleken tegen kanker in omvangrijke populatiestudies31. Deze case-control studies ondersteunen het belang van suppletie met specifieke fytochemische stoffen in de voeding, zoals DIM.

Het belang van een gezond oestrogeenmetabolisme voor de gezondheid van mannen
De effecten van het veranderend oestrogeenmetabolisme bij mannen met het stijgen van de leeftijd, tegenwoordig benoemd als "andropause", worden in een nieuw licht gezien. Duitse onderzoekers hebben duidelijk een spectaculaire leeftijdgerelateerde toename van oestrogeen in de menselijke prostaatklier vastgesteld55. Het onderzoek bracht leeftijd, toename van oestrogeen en het voorkomen van benigne prostaathypertrofie met elkaar in verband. Dit onderstreept de rol van oestrogeen als groeibevorderend hormoon bij zowel mannen als vrouwen. De toename van oestrogeen in weefsel is een uniek kenmerk van de andropause, in tegenstelling tot het gebrek aan oestrogeen dat karakteriserend is voor de menopause. Recent onderzoek heeft aangetoond dat oestradiol, de actieve vorm van oestrogeen, een toename veroorzaakt van de productie van het prostaatspecifieke antigen (PSA) in menselijk prostaatweefsel59. Deze toename van PSA is even groot als van testosteron. Een verhoogde productie van PSA werd met name geremd door 2-methoxy-oestradiol, de goede oestrogeenmetaboliet waarvan de productie bevorderd wordt door DIM59.
De toename van oestrogeen tijdens de andropause wordt versterkt door zwaarlijvigheid60, omdat in vetweefsel zowel testosteron als DHEA worden omgezet in oestrogeen. In case-control studies voorzeggen hogere niveaus van circulerend oestrogeen de mate van prostaatvergroting. Belangrijker is nog dat een verhoogd oestrogeenniveau herhaaldelijk opgemerkt is als risicofactor voor vroege arteriosclerose en hartaanvallen61-63. De risico's van verhoogd oestrogeen bij mannen staat verder in relatie met een verminderd vermogen om klonters in het bloed op te lossen64. Het specifieke ontbreken bij mannen van een actief, gunstig oestrogeenmetabolisme dat 2-methoxy-oestrogenen oplevert, zou veel van, maar niet al deze waarnemingen kunnen verklaren.
Recente proeven ondersteunen dit verband tussen een gezond oestrogeenmetabolisme en de gezondheid van mannen. Bij studies waar een kweek van humane vasculaire endotheelcellen (HUVEC) werd gemaakt, bleek dat 2-methoxy-oestradiol een primaire regulator is van celgroei en apoptose65. Actieve en gereguleerde apoptose kan bijdragen aan de preventie van atherosclerotische plaquevorming. In het basisstadium van lipoproteļne zijn 2-hydroxy- en 2-methoxy-oestrogenen krachtige antioxidanten. Recente proeven hebben aangetoond dat deze metabolieten, waarvan de productie door DIM wordt bevorderd, de oxidatie van humane lipoproteļnen voorkomen66. Oxidatie van lipoproteļnen wordt tegenwoordig algemeen beschouwd als een vroege initiėrende factor bij arteriosclerose.
Door middel van interventiestudies moet nog aangetoond worden dat DIM-suppletie de progressie van prostaataandoeningen en arteriosclerose kan vertragen, maar duidelijk is wel dat DIM-suppletie bij mannen het oestrogeenmetabolisme gunstig kan beļnvloeden. Supplementair gebruik van DHEA bij mannen is bepleit om de met het stijgen van de leeftijd enorm gedaalde DHEA productie te substitueren. Een belangrijk punt van aandacht bij dit gebruik van DHEA is de gedeeltelijke conversie in oestrogeen geweest. Door het bevorderen van een gezond oestrogeenmetabolisme zal het gebruik van DIM door mannen de veiligheid en de voordelen van suppletie met DHEA op de lange termijn vergroten.

DIM en oestrogenen uit de omgeving
Een dieet met veel vet en residuen van pesticiden in voedingsmiddelen zijn extra bronnen van verhoogde blootstelling aan oestrogenen75. Deze onwillekeurige blootstelling aan oestrogenen neemt zowel bij mannen als vrouwen in de hele wereld toe. Bovendien kunnen diėten met veel vet, vooral met veel dierlijk vet of omega-6-vetzuren, het metabolische werkingsproces van oestrogeen 16-hydroxy-metabolieten laten genereren. Deze "slechte oestrogenen" worden in verband gebracht met hogere percentages benigne borstkwalen67 en kanker bij zowel vrouwen als mannen24,26. Een recent rapport van een omvangrijke studie bij Europese vrouwen bevestigde dat blootstelling door de voeding aan het oestrogene pesticide Dieldrin in verband stond met een verhoogd risico van borstkanker68. Blootstelling van borstweefselcellen in culturen aan organochloor pesticiden zoals Dieldrin vergroot de productie van 16-hydroxy-oestrogeenmetabolieten69,70. Anderzijds produceren diėten die rijk zijn aan omega-3-vetzuren uit vis71 of diėten die aangevuld worden met DIM meer "goede oestrogenen" die geļdentificeerd zijn als de 2-hydroxy-metabolieten van oestradiol en oestron. Supplementair gebruik van DIM bevordert een hoger niveau 2-hydroxy-oestrogenen. Van gebruik bij dieren is gebleken dat het in verband staat met de preventie van spontane oestrogeen-gerelateerde borst- en baarmoederkanker72,73. Bij proeven op dieren is DIM uniek in zijn effectiviteit om het oestrogeenmetabolisme gunstig te beļnvloeden en de activiteit van het oestrogeen-receptorsysteem te verminderen34. Deze werkzaamheid van DIM staat in verband met een blokkerende functie t.o.v. de aryl koolwaterstofreceptor die dan resistent is voor activering door pesticiden74. Wanneer deze werkzaamheid biologisch beschikbaar is gemaakt met een afgiftesysteem zoals bijv. BioResponse DIM, dan blijkt DIM effectief te zijn in (lage) doses van 0,5 mg/kg per dag van het lichaamsgewicht als middel om de productie van 2-hydroxy-oestrogeenmetabolieten zowel bij mannen als bij vrouwen te verhogen35.

Conclusie: Fytonutritie voor hormonale ondersteuning
Toediening van een voedingssupplement in de vorm van di-indolylmethaan (DIM) uit kruisbloemige groentesoorten is een belangrijke en effectieve voedingsmethode gebleken om de veiligheid van oestrogeen te vergroten. De beschikbaarheid van voedingssupplementen die DIM bevatten, is een belangrijk nieuw alternatief in preventieve voeding en biedt ondersteuning voor het hormoonsysteem van zowel mannen als vrouwen. Voor een effectieve werking vereisen fytochemische supplementen die zeer onoplosbare bestanddelen zoals DIM bevatten, een absorptiebevorderende formulering. Suppletie met DIM kan gecombineerd worden met een verminderde alcoholconsumptie voor het bieden van een dieetmiddel om het risico van borst- en baarmoederkanker in verband met HRT te verkleinen49. Het supplementair gebruik van DIM kan bij vrouwen een veiliger oestrogeenmetabolisme bevorderen en in stand houden. Dit vergroot voor vrouwen de mogelijkheden om de volle preventieve gezondheidsvoordelen te halen uit lange termijn hormoonsubstitutie. Gedocumenteerde leeftijdgerelateerde veranderingen bij mannen ondersteunen de noodzaak van een beter oestrogeenmetabolisme10. Gebruik van DIM door mannen vormt een veelbelovend dieetmiddel voor het minimaliseren van de invloed van toegenomen oestrogeen op arteriosclerose en prostaataandoeningen die karakteristiek zijn voor de andropause58. Deze belangrijke voordelen voor probleemloos ouder worden voor zowel mannen als vrouwen hebben alle betrekking op een optimale en veiliger "oestrogeenbalans".

Copyright: Dr. Michael A. Zeligs, Boulder, Colorado, USA

Literatuur
1. Adlercreutz H, Western diet and Western diseases: some hormonal and biochemical mechanisms and associations. Scand J Clin Lab Invest. 1990; 50 (Suppl 21): 3-23.
2. Michnovicz JJ, et al., Dietary and pharmacological control of estradiol metabolism in humans. Ann N Y Acad Sci. 1990; 595:291-9.
3. Michnovicz JJ, et al., Altered estrogen metabolism and excretion in humans following consumption of indole-3-carbinol. Nutr Cancer. 1991;16(1):59-66.
4.Michnovicz JJ, et al., Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indole-3-carbinol treatment in humans. J Natl Cancer Inst. 1997 May 21; 89(10):718-23.
5. Bradlow HL, et al., 2-hydroxyestrone: the 'good' estrogen. J Endocrinol. 1996 Sep; 150 Suppl:S259-65.
6. Komura S, et al., Catecholestrogen as a natural antioxidant. Ann N Y Acad Sci. 1996 Jun 15; 786:419-429.
7. Zhu BT, et al., Is 2-Methoxyestradiol an endogenous estrogen metabolite that inhibits mammary carcinogenesis? Cancer Research 1998 June 1; 58:2269-2277
8. Service RF, New role for estrogen in cancer? Science 1998 March 13; 279:1631-1633.
9. Steinmetz KA, Vegetables, fruit, and cancer prevention: a review. J American Dietetic Assoc. 1996; 10: 1027-39.
10. Farnsworth WE, Roles of estrogen and SHBG in prostate physiology. The Prostate 1996; 28:17-23.
11. Zeligs MA, Diet and estrogen status: the cruciferous connection. J of Medicinal Food 1998 Nov 2; 1: 67-82.
12. Bradfield CA and Bjeldanes LF, High performance liquid chromatographic analysis of anticarcinogenic indoles in Brassica oleracea. J Agric. Food Chem. 1987; 35:46-49.
13. Boyd JN, et al, Modification by beet and cabbage diets of aflatoxin B1 induced rat plasma alpha-fetoprotein elevation, hepatic tumorigenesis, and mutagenicity of urine. Food Chen Toxicol. 1982; 20: 47.
14.Wattenberg LW and Loub WD, Inhibition of polycyclic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles. Cancer Research 1978; 38:1410-1413.
15. McDanell R, et al., Differential induction of mixed-function oxidase (MFO) activity in rat liver and intestine by diets containing processed cabbage: correlation with cabbage levels of glucosinolates and glucosinolate hydrolysis products. 1987 Food. Chem. Toxicicol.; 25: 363-368.
16. Guo D, Protection by chorophyllin and indole-3-carbinol against 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)-induced DNA adducts and colonic aberrant crypts in the F344 rat. Carcinogenesis 1995; 16: 2931-2937.
17. Chen I, et al., Aryl hydrocarbon receptor-mediated antiestrogenic and antitumorigenic activity of diindolylmethane. Carcinogenesis 1998; 19: 1631-1639.
18. Telang NT, et al., Inhibition of proliferation and modulation of estradiol metabolism: novel mechanisms for breast cancer prevention by the phytochemical indole-3-carbinol. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 1997; 216: 246-252.
19. Gamet-Payrastre L, et al., Selective cytostatic and cytotoxic effects of glucosinolates hydrolysis products on human colon cancer cells in vitro. Anti-Cancer Drugs 1998; 9: 141-148.
20. Kabat GC, et al., Urinary estrogen metabolites and breast cancer: a case-control study.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997 Jul;6(7):505-9.
21. Meilahn EN, et al., Do urinary oestrogen metabolites predict breast cancer? Guernsey III cohort follow-up. British J of Cancer. 1998; 78: 1250-1255.
22. Ho GH, et al. Urinary 2/16 alpha-hydroxyestrone ratio: correlation with serum insulin-like growth factor binding protein-3 and a potential biomarker of breast cancer risk. Ann Acad Med Singapore 1998; 27:294-299.
23. Schneider J., et al., Abnormal oxidative metabolism of estradiol in women with breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 3047-3051.
24. Zumoff B, et al., Estradiol transformation in men with breast cancer. J Clin Endocriol. Metab. 1966; 26: 960-966
25. Bradlow HL, et al., 16a hydroxylation of estradiol: a possible risk marker for breast cancer. Annals NY Acad. Sci. 1986; 464: 138-151.
26. Fishman, J, et al., Increased estrogen -16-hydroxylase activity in women with breast and endometrial cancer. Journal of Steroid Biochem. and Mol. Biol. 1984; 20: 1077-1081.
27. Sepkovic DW, et al., Estrogen metabolite ratios and risk assessment of hormone related cancers: assay validation and prediction of cervical cancer risk. Annals of the N.Y. Acad. of Science 1995; 768: 312-316.
28. Lahita, RG, et al., Increased 16a-hydroxylation of estradiol is systemic lupus erythematosus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 53: 174-178.
29. Ramsey-Goldman R, et al., Increased risk of malignancy in patients with systemic lupus erythematosus. J. of Investigative Medicine 1998; 46:217-222.
30. Hershcopf RJ, et al., Obesity, diet, endogenous estrogens, and the risk of hormone-sensitive cancer. Amer. J. of Clinical Nutrition. 1987; 45 (Supplement 1): 283-289.
31. Verhoeven, DTH, et al., Epidemiological studies on brassica vegetables and cancer risk. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 1996; 5: 733-748.
32. Kall, M.A., et al. Effects of dietary broccoli on human drug metabolizing enzymes : evaluation of caffeine, oestrone and chlorzoxazone metabolism. Carcinogenesis 1996; 17: 793-799.
33. Bradlow HL, et al., Long-term responses of women to inole-3-carbinol or a high fiber diet. Cancer, Epidemiology, Biomarklers & Prevention 1994; 3:591-595.
34. Jellinck, PH, et al., Ah receptor binding properties of indole carbinols and induction of hepatic estradiol hydroxylation. Biochemical Pharmacology 1993; 45: 1129-1136.
35. Zeligs MA, Jacobs I, Facilitated absorption of a hydrophobic dietary supplement. Controlled Release Society Proceedings 1999: in press.
36. Wong YC, et al., Dose-ranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention. J. of Cellular Biochemistry Supplenments. 1997; 28/29: 111-116.
37. Spicer LJ and Hammond JM, Comparative effects of androgens and catecholestrogens on progesterone production by porcine granulosa cells. Molecular and Cellular Endocrinology 1988; 56: 211-217.
38. Tekpetey FR,and Armstrong DT, Catecholestrogen modulation of steroid production by rat luteal cells: mechanism of action. Molecular and Cellular Endocrinology 1994; 101: 211-217.
39. Niwa T, et al., Alterations in estradiol metabolism in MCF-7 cells induced by treatment with indole-3-carbinol and related compounds.Steroids 1994 Sep; 59(9):523-7.
40. Klauber N, et al. Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-methoxyestradiol and taxol. Cancer Research 1997; 57:81-86.
41. Ge X, Yannai, S, Rennert, G, Gruener, N, and Fares, FA, 3,3'-Diindolylmethane induces apoptosis in human cancer cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 1996; 228: 153-165.
42. Kerr JFR, et al., Apoptosis: its significance in cancer and cancer therapy. Cancer 1994; 73:3013-2026
43. Ettinger B, Overview of estrogen replacement therapy: a historical perspective. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998; 217:2-5.
44.Coldtiz GA, et al., The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenoapausal women. N.E.J.M. 1995; 332: 1589-93.
45. Colditz GA, Relationship between estrogen levels, use of hormone replacement therapy and breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 814-23.
46. Labrie F., DHEA as physiological replacement therapy at menopause. J. Endocrinol. Invest. 1998; 21:399-401.
47.Labrie F, et al., Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, bagina, and endometrium in postmenopausal women. J. Clinical Endoc. Metab. 1997; 82:3498-3505.
48. Couillard S., et al., Inhibitory effect of dehydroepiandrosterone and of the novel antiestrogenEM-800 on the growth of hum ZR-75-1 breast cancer xenografts in nude mice. J. Natl. Cancer Inst. 1998;90:772-8.
49. Zumoff B, Does postmenopausal estrogen administration increase the risk of breast cancer? Contributions of animal, biochemical, and clinical investigative studies to a resolution of the controversey. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998; 217: 30-37.
50. Ginsburg EL, et al., Effects of alcohol ingestion on estrogens in postmenopausal women. JAMA 1996; 276:1747-51.
51. Calaf I, Alsina J, Benefits of hormone replacement therapy - overview and update. International J. of Fertility and Women's Medicine 1997; 42 Suppl 2: 329-46.
52. Grodstein F, et al., Postmenopausal hormone therapy and mortality. NEJM 1997; 336:1769-75
53. Inestrosa NC, et al., Cellular and molecular basis of estrogen's neuroprotection: potential relevance for Alzheimer's Disease. Molecular Neurobiology 1998; 17: 73-86.
54. Maxim P, et al., Fracture protection provided by long term estrogen replacement therapy. Osteoporosis Int. 1995; 5:23-29.
55. Manson JE, Postmenopausal hormone replacement and atherosclerotic disease. American Heart Journal 1994; 128:1337-43.
56. Spector TD, et al., Is hormone replacement therapy protective for hand and knee osteoarthritis in women? The Chingford study. Annals of the Rheumatic Diseases 1997; 56: 432-434.
57. Grodstein F, et al., Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Annals of Internal Medicine 1998; 128:705-12.
58.Krieg M., et al., Effect of aging on endogenous levels of 5-alpha-dihydrotestosterone, testosterone, estradiol and estrone in epithelium and stroma of normal and hyperplastic human prostate. J. Clin. Endocrinol. Metab 1993; 77: 375-381
59. Nakhla AM, et al., Estradiol activates the prostate androgen receptor and prostate-specific antigen secretion through the intermediacy of sex hormone binding globulin. J. of Biological Chemistry 1997; 272: 6838-6841
60. Brind J, Obese men have elevated plasma levels of estrone sulfate. Int. J. of Obesity 1990; 14: 483-486.
61. Klaiber EL, et al., Serum estrogen levels in men with acute myocardial infarction. American Journal of Medicine 1982; 73: 872-881.
62. Philips GB, Evidence for hyperoestrogenaemia as a risk factor for myocardial infarction in men. Lancet 1976; 2(7975): 14-18.
63. Phillips GB, et al., Association of hyperestrogenemia and coronary heart disease in men in the Framingham cohort. American J. of Medicine 1983; 74: 863-869.
64. Andersen P, et al., Reduced fibrinolytic capacity associated with low ratio of serum testosterone to oestradiol in healthy coronary high risk men. Scand. J. Haematol. 1983; 30 (Suppl 39): 53-57.
65. Reiser F., et al., Inhibition of normal and experimental angiotumor endothelial cell proliferation and cell cycle progression by 2-methoxyestradiol. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1998; 219(3): 211-16.
66. Seeger H., et al., The effect of estradiol metabolites on the susceptibility of low density lipoprotein to oxidation. Life Sciences 1997; 61:865-868
67. Rose DP, et al., Effect of a low fat diet on hormone levels in women with cystic breast disease. II Serum radioimmunoassayable prolactin and growth hormone and bioactive lactogenic hormones. J. Natl. Cancer Inst. 1987; 78:627-631.
68. Hoyer AP, et al., Organochlorine exposure and risk of breast cancer. Lancet 1998 Dec 5; 352:1816-1820.
69. Bradlow HL, et al., Effects of pesticides on the ratio of 16 alpha/2-hydroxyestrone: a biologic marker of breasst cancer risk.Environ Health Perspect. 1995 Oct;103
Suppl 7:147-50.
70. Bradlow HL, et al. Role of the estrogen receptor in the action of organochlorine pesticides on estrogen metabolism in human breast cancer cell lines. Sci Total Environ. 1997 Dec 3; 208(1-2): 9-14.
71. Osborne MP, et al., Omega-3-fatty acids: modulation of estrogen metabolism and potential for breast cancer prevention. Cancer Investigation 1988; 8:629-631.
72. Bradlow HL, Michnovicz JJ, Telang NT, and Osborne MP, Effects of dietary indole-3-carbinol on estradiol metabolism and spontaneous mammary tumors in mice. Carcinogenesis 12, 1571-1574
73. Kojima T., et al., Chemoprevention of spontaneous endometrial cancer in female donryu rats by dietary indole-3-carbinol. Cancer Research 1994; 54: 1446-1449.
74. Chen I., et al., Indole-3-carbinol and diindolylmethane as aryl hydrocarbon (AH) receptor agonists and antagonists in T47D human breast cancer cells. Biochemical Pharmacology 1996; 51:1069-1076.
75. Davis DL, Bradlow HL, Can environmental estrogens cause breast cancer? Sci Am. 1995 Oct. 273(4): 167-72. Review.

Productinformatie:
90 vegetarische capsules ą 100 mg. DIM met gepatenteerd afgiftesysteem met Vit. E en phosphatidylcholine.

Dosering (capsules tegelijk in te nemen tijdens een maaltijd):
Vrouwen i.v.m. hormoonbalans: * tot ca. 70 kilo 2 caps.
* vanaf 70 kilo 3 caps.
Mannen i.v.m. hormoonbalans * tot ca. 70 kilo 3 caps.
* vanaf 70 kilo 4 caps.
Vrouwen i.v.m. gewichtsverlies * tot ca. 70 kilo 3 caps.
* vanaf 70 kilo 4 caps.
Mannen i.v.m. gewichtsverlies * tot ca. 70 kilo 4 caps.
* vanaf 70 kilo 5 caps.

Voor meer informatie:
Springfield, Postbus 1574, 3260 BB Oud-Beijerland
tel. nr. 0186-626173, fax nr. 0186-621612,

Wat is DIM en waarvoor wordt het gebruikt? Een aantal vragen hierover op een rijtje gezet.
Van de producent van DIM (Springfield), veel gebruikt bij borstkanker en eierstokkanker, dus hormoongevoelige kankersoorten, kregen we deze informatie (antwoorden op vragen over DIM) over de voordelen van DIM (biologisch beschikbaar di-indolylmethaan) ten opzichte van I3C (indol-3-carbinol). Wat DIM precies is hebben we op deze aparte pagina gezet in de vorm van een vertaald artikel van Dr. Zeligs. Hieronder een aantal vragen en antwoorden over DIM. Alle verantwoording van het waarheidsgehalte van deze informatie ligt dus bij Springfield en hierop is onze disclaimer zoals op alles op deze site heel nadrukkelijk van toepassing. Voor gebruik van DIM raden we u ten zeerste een consult aan bij een arts of orthomoleculaire arts. (zie nuttige adressen).

Voordelen van BioResponse® DIM®
(biologisch beschikbaar di-indolylmethaan)
ten opzichte van I3C (indol-3-carbinol)

Dr. Michael A. Zeligs

Kruisbloemige groenten (broccoli, kool, bloemkool, spruiten e.a.) staan in de belangstelling als krachtige bron van fytonutriėnten die kanker kunnen helpen voorkómen (1). Een recente studie heeft aangetoond dat een verhoogde inname van kruisbloemigen in verband staat met een verminderd risico van prostaatkanker (2). De studie volgt op een lange reeks positieve bevindingen over de preventie van andere soorten kanker in relatie met een dieet dat rijk is aan kruisbloemige groentesoorten (3). Het meest opmerkelijk zijn studies van fytochemicaliėn in kruisbloemige groenten die al meer dan twintig jaar geleden gestart zijn, waarin werd aangetoond dat zowel broccoli (4) als de zuivere plantaardige fytochemische stoffen DIM (3,3 di-indolylmethaan) en I3C (indol-3-carbinol) (5), toegevoegd aan het dieet, chemisch geļnduceerde borstkanker bij dieren hielpen voorkomen. De laatste tien jaar is vastgesteld dat fytochemische stoffen, tegenwoordig "fytonutriėnten" genoemd, uit kruisbloemigen in verband staan met een gunstige verandering in het oestrogeenmetabolisme. Dit kan beschermend werken tegen later optredende borstkanker (6). DIM is de actieve vorm van I3C die zorgt voor dit verbeterde oestrogeenmetabolisme (7). Wanneer DIM met een vitamine E-derivaat wordt geformuleerd tot BioResponse DIM, wordt de afgifte van DIM bij een lage dosering en bij langdurig gebruik vertraagd, en bevordert het effectief een beter oestrogeenmetabolisme (8).

DIM is de belangrijkste fytonutriėnt in kruisbloemige groenten, waarvan nu is aangetoond dat het daadwerkelijk een positief effect heeft bij borstkanker bij dieren (9). DIM komt bij kruisbloemige groenten vrij wanneer het door kauwen fijngemaakt wordt (10). Dit gebeurt door een chemische reactie waardoor de instabiele precursor I3C reageert met een andere I3C en "condenseert" tot het stabiele DIM (11).

Preparaten van I3C en DIM zijn verkrijgbaar als voedingssupplementen, en zijn geclassificeerd als "Old Dietary Ingredients (ODI's)" onder de DSHEA. Alleen BioResponse DIM biedt echter een opneembare vorm van DIM. I3C wordt verkocht als zelfstandig voedingssupplement, maar wegens de reactiviteit en instabiele aard heeft het onvoorspelbare en in potentie gevaarlijke eigenschappen (12).

Waarom is BioResponse DIM beter dan I3C?

DIM is minder reactief en een mindere enzyminductor dan I3C. Wanneer de standaarddosering I3C van 400 mg/dag verdubbeld wordt tot 800 mg/dag, treedt er bij mensen toxiciteit van het zenuwstelsel op (13). Met BioResponse DIM treden er geen bijwerkingen op, zelfs als de standaarddosering van 150 mg/dag wordt verdrievoudigd tot 450 mg/dag (14).

Bij langdurig gebruik van I3C als voedingssupplement baart de veiligheid zorgen. Dit betreft bij I3C in het algemeen de werking als niet-specifieke inductor van krachtige cytochroom-enzymen, welke verantwoordelijk zijn voor het fase-1 detoxificatiemetabolisme (15). Een hyperactief fase-1 metabolisme kan potentiėle carcinogenen activeren, met name in de dikke darm. Een studie bij ratten heeft een toename van dikke darmtumoren laten zien bij chemisch behandelde ratten die I3C als voedingssupplement kregen (16). Bovendien kunnen sommige "condensatieproducten" van de conversie van I3C in maagzuur werken als oestrogeen (17). Een opmerkelijk voorbeeld van een ander ongewenst product van I3C dat in maagzuur wordt gevormd, is indolocarbazol oftewel ICZ. ICZ wordt tijdens de spijsvertering gevormd uit I3C, en lijkt qua structuur en werking op dioxine. ICZ is in verband gebracht met schade aan het DNA (18). Bij gebruik van BioResponse DIM treedt er geen productie van ICZ op.

DIM is in het maagzuur stabiel en vereist in de maag geen activering, zoals wel het geval is bij I3C. Omdat DIM niet de brede enzym-inductie tot gevolg heeft, die I3C en aanverwante producten van zuurreacties genereren, is er minder kans op interactie met andere nutriėnten of medicijnen. Alle antacida en medicijnen tegen brandend maagzuur veranderen iemands reactie op I3C. Wat betreft veilig gebruik bij jonge vrouwen is DIM eerst getest in combinatie met het gebruik van orale contraceptiva; er werden geen problematische interacties waargenomen (19). I3C is niet getest.

Duidelijk is dat DIM meer specifiek en meer actief een gezond oestrogeenmetabolisme bevordert dan I3C. De betere kwaliteiten van DIM t.o.v. I3C met betrekking tot het oestrogeenmetabolisme zijn gebleken in onderzoeken waar hetzij DIM hetzij I3C direct ingespoten werd bij proefdieren (7). In dit onderzoek en in een ander onderzoek waarin werd aangetoond dat DIM de groei van borstkanker bij dieren stopt, moest DIM echter in olie en in zeer grote doses van 5 mg/kg en meer toegediend worden om effect te hebben (9). DIM in BioResponse DIM wordt aan mensen gegeven in een dosering van een tiende van de minimale effectieve dosis voor dieren (0,5 mg/kg/dag), en is dan evengoed nog effectief bij het bevorderen van een gezond oestrogeenmetabolisme. Van I3C is een dosering van 5 mg/kg/dag vereist om een gezond oestrogeenmetabolisme te bevorderen. Veel mensen reageerden niet op I3C vanwege klachten door het humane papillomavirus, gerelateerd aan cervixdysplasie (met uitzondering van de larynx). Wanneer werd overgegaan op BioResponse DIM, trad er een enorme verbetering op. BioResponse DIM was in deze gevallen effectiever dan I3C. BioResponse DIM bevordert de opname van DIM, zonder dat daarvoor een - onvoorspelbare - chemische reactie in de maag nodig is.

Een aantal recente onderzoeken ondersteunen het belang van handhaving van een gezond oestrogeenmetabolisme als een manier om het risico van later optredende borstkanker bij menopausale vrouwen te minimaliseren (20,21). BioResponse DIM bevordert het gunstige metabolisme bij ééntiende van de vereiste dosering I3C zonder dat er vreemde reactieproducten met twijfelachtige veiligheid worden gegenereerd.

De belangrijkste reden om te kiezen voor BioResponse DIM in plaats van I3C heeft te maken met het feit dat bij proefpersonen na inname van een doses I3C van 400 mg/dag in de bloedbaan alleen DIM en geen I3C circuleerde. Deze bevinding bevestigt dat I3C na aankomst in de maag verdwijnt, en aangezien er een zeer gevoelige detectiemethode werd gebruikt, kunnen er geen directe voordelen toegeschreven worden aan geabsorbeerd I3C (30). Ook is op grond van deze studie duidelijk dat meer dan 90% van de dosering I3C onbenut blijft in de vorm van "niet-DIM gecondenseerde producten".

Waarom hebt u BioResponse DIM nodig? Waarom niet gewoon puur, kristallijn DIM?

Wanneer DIM eenmaal is opgenomen in het lichaam, activeert het een gezond oestrogeenmetabolisme, dat de gezondheid van zowel mannen als vrouwen verbetert. Door de extreme onoplosbaarheid van DIM in kristallijne staat wordt het echter niet vanzelf geabsorbeerd. In een eerder onderzoek namen vrijwillige proefpersonen gedurende een week 300 mg kristallijn DIM, waarbij er geen verschil viel te constateren in oestrogeenmetabolieten in de urine voor en na het onderzoek.
Vervolgens bleek de inname van ééntiende van deze hoeveelheid DIM in BioResponse DIM-formule (30 mg DIM in 100 mg formule) het niveau gunstige 2-hydroxy oestrogeenmetabolieten in de urine effectief te verhogen. BioResponse DIM is de enige DIM-formule met bewezen en betrouwbare absorptie van DIM. Dit absorptievoordeel is gedocumenteerd in US Patent nr. 6.086.915. Hierin wordt een uniek formuleproces beschreven voor verbeterde orale opname van DIM in de technologie van afgifte van voedingsstoffen. Dit formuleproces verbetert de opname van DIM en andere in vet oplosbare nutriėnten zoals vitamine D (22).

Het BioResponse-patent beschrijft als eerste het gebruik van een speciale vorm van vitamine E, bekend als vitamine E TPGS of "tocofersolan". Deze unieke vorm van vitamine E is nog niet eerder met succes tot een complex gemaakt waarbij gedispergeerde microdeeltjes worden gevormd met slecht oplosbare stoffen als DIM. Door de resulterende formule, bekend als BioResponse DIM, kan DIM beter en consistent uit supplementen worden geabsorbeerd. Het gebruik van deze supplementen biedt effectief een absorbeerbare hoeveelheid DIM gelijk aan of meer dan de hoeveelheid in 750 g rauwe kool. Zonder vitamine E TPGS wordt puur DIM niet in het lichaam opgenomen. Hoge doses puur kristallijn DIM van 1 g of meer zouden in enige absorptie kunnen resulteren, maar dit zou van persoon tot persoon verschillen, en vanwege de effecten van voedsel in de maag onvoorspelbaar zijn. Het gebruik van kristallijn DIM werd vergeleken met dezelfde hoeveelheid DIM in BioResponse DIM (DIM plus vitamine E TPGS) middels gevoelige directe bepaling van het DIM-niveau in het bloed bij mensen. Het gebruik van BioResponse DIM liet een toename van de absorptie met tenminste 147% zien (23). Deze studie toont aan dat tenminste 2½ keer meer DIM wordt geabsorbeerd met de BioResponse DIM-formule. Nog belangrijker is dat BioResponse DIM de afgifte van DIM uitsmeert over 5 uur. Kristallijn DIM komt in het lichaam en verdwijnt in minder dan een uur tijd. Tenslotte is vitamine E TPGS in BioResponse DIM ook een antioxidant, dat samen met DIM, waarvan tegenwoordig is aangetoond dat het zijn eigen antioxidante werking heeft, deze extra voordelen bewerkstelligt (29).

BioResponse DIM is momenteel de enige formule absorbeerbaar DIM die verkrijgbaar is. Capsules met kristallijn DIM zijn niet gelijk aan BioResponse DIM, ook al bevatten zij grotere hoeveelheden DIM of andere bevorderaars van absorptie zoals biopterin. Biopterin is een extract uit peper, en werkt middels prikkeling om absorptie te verbeteren. Dit is niet van toepassing bij DIM.

Waarom geen soja-isoflavonen voor de preventie van borstkanker en verbetering van het oestrogeenmetabolisme?

Hoewel het gebruik van soja-isoflavonen in toenemende mate als gunstig voor de cardiovasculaire gezondheid wordt gezien, is nooit aangetoond dat het het risico van later optredende borstkanker vermindert. Een recente omvangrijke studie in Japan liet zien dat zelfs na een hoge inname van soja gedurende meerdere jaren er geen groter voordeel was dan normaal bewerkstelligd door regelmatige suppletie met isoflavonenconcentraten (24).

Van suppletie met ca. 200 mg/dag soja-isoflavonen is weliswaar aangetoond dat het de productie van gunstige oestrogeenmetabolieten licht verhoogt (25), maar dit is veel minder dan met BioResponse DIM. Van groter zorg is de stimulering van de groei van borstkankercellen zoals die wordt waargenomen bij gebruik van soja-isoflavonen, maar niet bij gebruik van DIM. De belangrijkste invloed van soja-oestrogeen op borstweefsel is een significante hyperproliferatie van epitheelcellen van de melkgang bij vrouwen met een dieet met sojasupplement (27). In tegenstelling tot DIM remmen soja-isoflavonen chemisch geļnduceerde borstkanker bij dieren niet (28).

Fyto-oestrogenen zoals de isoflavonen in soja, rode klaver en Cimicifuga racemosa kunnen wel samen met DIM worden gebruikt, maar zij bieden niet hetzelfde voordeel in termen van een gunstige modulering van de werking van oestrogeen zoals met BioResponse DIM. Suppletie met BioResponse DIM is in verband gebracht met verlichting van premenstruele pijn in de borsten, verlichting van PMS-klachten, een verbeterde gezondheid van de cervix zoals bleek uit uitstrijkjes, gemakkelijker gewichtsverlies, en verbetering van prostaatklachten bij mannen met benigne prostaathypertrofie. Geen van deze nuttige werkingen zijn waargenomen bij het gebruik van alleen soja-supplementen.

Copyright: Michael E. Zeligs, 2000

Literatuur:
1. Baker, B., "Pilot Study: Cruciferous Veggies may induce cervical dysplasia regression," Ob. Gyn. News, 15:13: May, 1999
2. Cohen JH; Kristal AR; Stanford JL, "Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk." J Natl Cancer Inst, 5;92(I):61-8, Jan 2000.
3. Verhoeven, D.T.H., Goldbohm, A., van Poppel, G., Verhagen, H., and Van den Brandt, P. Epidemiological studies on brassica vegetables and cancer risk. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 5, 733-748, (1996)
4. Wattenberg, L.W. Inhibition of neoplasia by minor dietary constituents. Cancer Research 43, 2448s, (1983)
5. Wattenberg, L.W. and Loub, W.D. "Inhibition of polycylic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles". Cancer Research 38, 1410-1413, (1978).
6. Bradlow HL; Sepkovic DW; Telang NT; Osborne MP, " Indole-3-carbinol. A novel approach to breast cancer to to breast cancer prevention.", Ann N Y Acad Sci, Sep 30;768:180-200, 1995
7. Jellinck, P.H., Forkert, G., Riddick, D.S., Okey, A.B., Michnovicz, J.J., and Bradlow, J.L., "Ah receptor binding properties of indole carbinols and induction of hepatic estradiol hydroxylation." Biochemical Pharmacology 45, 1129-1136, 1993.
8. Jacobs, I.C., and Zeligs, M.A., "Facilitated absorption of a hydrophobic dietary ingredient",Proceedings of Controlled Release Society, 1998.
9. Chen I, McDougal A, Wang F, Safe S; Aryl hydrocarbon receptor-mediated antiestrogenic and antitumorigenic activity of diindolylmethane (DIM). Carcinogenesis 1998 Sep;19(9):1631-9 (See Abstract Below)
10. Bradfield, CA, and Bjeldanes, LF, "High-performance liquid chromatographic analysis of anticarcinogen indoles in Brassica oleracea," J Agric Food Chem 35:46-49, 1987.
11. De Kruif CA, Marsman JW, Venekamp JC, Falke HE, Noordhoek J, Blaauboer BJ,Wortelboer HM, "Structure elucidation of acid reaction products of indole-3-carbinol: detection in vivo and enzyme induction in vitro". Chem Biol Interact;80(3):303-15, 1991
12. Dashwood, RH, "Indole-3-carbinol: anticarcinogen or tumor promoter in brassica vegetables?", Chem Biol Interact 1998 Mar 12;110(1-2):1-5
13.Rosen CA; Woodson GE; Thompson JW; Hengesteg AP; Bradlow HL, "Preliminary results of the use of indole-3-carbinol for recurrent respiratory papillomatosis," Otolaryngol Head Neck Surg 1998 Jun;118(6):810-5
14. Zeligs, MA, Zeligs, ET, and Albert, D, "An open label study of BioResponse DIM for promotion of weight loss during a modified carbohydrate diet", data on file, BioResponse, LLC, 1999.
15. Paolini M, "On the usefulness of drug metabolizing enzyme modulation for anti-cancer strategies", Mutat Res 1998 Aug 31;405(1):113-4
16. Pence BC; Buddingh F; Yang SP, "Multiple dietary factors in the enhancement of dimethylhydrazine carcinogenesis: main effect of indole-3-carbinol", J Natl Cancer Inst 1986 Jul;77(1):269-76
17. Riby JE; Feng C; Chang YC; Schaldach CM; Firestone GL; Bjeldanes LF, "The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway": Biochemistry 2000 Feb 8;39(5):910-8
18. Park JY, Shigenaga MK, Ames BN, "Induction of cytochrome P4501A1 by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin or indolo(3,2-b)carbazole is associated with oxidative DNA damage", Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Mar 19;93(6):2322-7
19. Stresser, DM, "Report: Examination of potential for DIM to induce and inhibit cytochrome P450 isoforms", Gentest Corporation, data on file, BioResponse, LLC,1999.
20. Muti, P., et al., "Metabolism and risk of breast cancer: A prospective analysis of 2:16hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women", Cancer Epidemiology and Biomarkers, 2000, in press.
21. E. Dupont, MD, T. Klug, PhD, C. McCann, BS, et. al., "The prognostic value of altered estrogen metabolism in breast cancer", Annals of Surgical Oncology 2000;7(1):Suppl.
22. Argao EA, Heubi JE, Hollis BW, Tsang RC, "d-Alpha-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate enhances the absorption of vitamin D in chronic cholestatic liver disease of infancy and childhood", Pediatr Res. 1992 Feb;31(2):146-50.
23. Jacobs, IC, and Zeligs, M.A., "New Formulation Strategies for Bioavailability Enhancement of Two poorly absorbed Phytonutrient Supplements: Diindolylmethane and Yohimbe Bark Extract", Controlled Release Society Proceedings, 2000.
24. Key TJ; Sharp GB; Appleby PN; Beral V; Goodman MT; Soda M; Mabuchi K, "Soya foods and breast cancer risk: a prospective study in Hiroshima and Nagasaki, Japan," Br J Cancer 1999 Dec;81(7):1248-56
25. Lu, L, Cree, M, Shylaja, J, et al., "Increased urinary excretion of 2-hydroxyestrone but not 16-hydroxyestrone in premonopausal women during a Soya diet containing isoflavones", in press, 2000.
26. Welshons, WV, Murphpy, CS, et al.,"Stimulation of breast cancer cells in vitro by the environmental estrogen enterolatone and the phytoestrogen equol", Breast Cancer Research and Treatment 10:169-175, 1987.
27.Petrakis NL; Barnes S; King EB; Lowenstein J; Wiencke J; Lee MM; Miike R; Kirk M; Coward L, "Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre- and postmenopausal women." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996 Oct;5(10):785-94
28. Appelt, LC, and Reicks, MM, "Soy induces Phase II enzymes but does not inhibit dimehtylbenza[a]anthracene-induced carcinogenesis in female rats", J. Nutr. 129:1820-1826, 1999.
29. Arnao MB; Sanchez-Bravo J; Acosta M, "Indole-3-carbinol as a scavenger of free radicals", Biochem Mol Biol Int 1996 Aug;39(6):1125-34
30. Arneson, DW, Hurwitz, A, McMahon, LM, and Robaugh, D: Presence of 3,3ķ-Diindolylmethane in human plasma after oral administration of Indole-3-carbinol. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1999 Mar;(40):#2833

Supporting Abstracts
Chen I, McDougal A, Wang F, Safe S; Aryl hydrocarbon receptor-mediated antiestrogenic and antitumorigenic activity of diindolylmethane (DIM). Carcinogenesis 1998 Sep;19(9):1631-9Phytochemicals such as indole-3-carbinol (I3C) and sulforaphane arecomponents of cruciferous vegetables which exhibit antitumorigenic activityassociated with altered carcinogen metabolism and detoxification.Diindolylmethane (DIM) is a major acid-catalyzed metabolite of I3C formed inthe gut that binds to the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and treatment ofMCF-7 human breast cancer cells with 10-50 microM DIM resulted in rapidformation of the nuclear AhR complex and induction of CYP1A1 gene expressionwas observed at concentrations >50 microM. Previous studies have demonstrated that 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), a highaffinity AhR ligand, inhibits 17beta-estradiol (E2)-induced responses inMCF-7 cells and growth of E2-dependent 7,12-dimethylbenzanthracene(DMBA)-induced mammary tumors in female Sprague-Dawley rats. Results of thisstudy show that like TCDD, DIM inhibits E2-induced proliferation of MCF-7cells, reporter gene activity in cells transiently transfected with anE2-responsive plasmid (containing a frog vitellogenin A2 gene promoterinsert) and down-regulates the nuclear estrogen receptor. Moreover, DIM (5mg/kg every other day) also inhibits DMBA-induced mammary tumor growth inSprague-Dawley rats and this was not accompanied by induction of hepaticCYP1A1-dependent activity. Thus, DIM represents a new class of relativelynon-toxic AhR-based antiestrogens that inhibit E2-dependent tumor growth inrodents and current studies are focused on development of analogs forclinical treatment of breast cancer.
Wattenberg LW, Loub WD; Inhibition of polycyclic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles. Cancer Res 1978 May;38(5):1410-3Indole-3-carbinol, 3,3'-diindolylmethane, and indole-3-acetonitrile, threeindoles occurring in edible cruciferous vegetables, have been studied fortheir effects on 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumorformation in female Sprague-Dawley rats and on benzo(a)pyrene-inducedneoplasia of the forestomach in female ICR/Ha mice. When given by p.o.intubation 20 hr prior to 7,12-dimethylbenz(a)anthracene administration,indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane had an inhibitory effect onmammary tumor formation, but indole-3-acetonitrile was inactive.Indole-3-carbinol when added to the diet for 8 days prior to challenge with7,12-dimethylbenz(a)anthracene inhibited mammary tumor formation, whereasindole-3-acetonitrile did not. Dietary administration of all three indolesinhibited benzo(a)pyrene-induced neoplasia of the forestomach in ICR/Hamice. The identification of dietary constituents that can inhibit chemicalcarcinogens ultimately may be of value in understanding the balance offactors that determines the neoplastic response to these cancer-producingagents in the environment.
Arneson, DW, Hurwitz, A, McMahon, LM, and Robaugh, D: Presence of 3,3ķ-Diindolylmethane in human plasma after oral administration of Indole-3-carbinol. Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1999 Mar;(40):#2833A preliminary study was conducted to investigate the plasma concentration time profile of both indole-3-carbinol (I3C) and kd3, 3ķ-Diindolymethane (DIM) in four health female subjects. I3C is a naturally occurring modulator of carcinogenesis whose biological activity is partially dependent on it oligomeriazation in vivo. One of the oligomers is DIM. Four women were given 400 mg I3C orally. Blood samples were collected at five time points, (0, 1,2,3,4, and 8 hr). Samples for each timepoint were collected under three conditions: serum, heparinized plasma and EDYA plasma. The protein was precipitated and each sample extracted with acetonitrile. The supernatant was reduced to dryness and the resulting residue reconstituted in acetonitrile. The LC system used a C-18 (2.6 X 250 mm) column. The MS was operated in a selected ion recording mode to detect DIM(mlz 130, 247) and I3C (mlz 130 ) in the samples. The limit of detection was 09.08 ug/ml. No I3C was found in any of the samples and no DIM was detected in the 0-hr samples. After ingestion of I3C the concentrations of DIM in plasma or serum were in the range of 0.1 ug/ml. Preliminary results indicate that collection conditions have no effect on the levels of DIM found in the samples. This is the first time that DIM has been reported in the blood of subjects given I3C orally. (Support provided by NCI Contract No. NO1-CN-55121/MAO.)