Darmkankers/TME-Totale Mesorectale Exicisie (met bestraling vooraf)

Patiënten met een endeldarmkanker kunnen door een experimentele operatietechniek vaak verder zonder stoma en hebben veel minder kans op een recidief. Zo meldt de Volkskrant zaterdag 8 september 2001 in de bijlage Gezondheid. Prof. dr. Cornelis van de Velde van het LUMC (Leids Universitair Medisch Centrum) is de geestelijk vader van deze nieuwe methode van opereren. hij legt uit in het artikel dat bij patiënten met endeldarmkanker kort voor de operatie het omliggende gebied wordt bestraald. Pas daarna volgt de operatie. Een operatie waarbij samengewerkt wordt door twee chirurgen en in veel gevallen de sluitspier en de omringende zenuwen die de blaas en allerlei sexuele functies aansturen gespaard blijven. Prof. dr. van de Velde vertelt dat nog wel tijdelijk een stoma wordt aangelegd, maar dat die na verloop van tijd weer weggehaald wordt omdat de functies zich normaal herstellen. Uit een jarenlang onderzoek is nu ook nog gebleken dat een terugkomen van de kanker (recidief) door deze ingreep beperkt wordt tot slechts 2,8 % van de patiënten. Dit percentage lag al laag, 8,2% , maar dit is natuurlijk nog een aanzienlijke verbetering. Het LUMC gaat wel streng om met het delen van deze nieuwe techniek en informatie. De operatie mag alleen uitgevoerd worden in het LUMC en zodra chirurgen de operatie niet zorgvuldig genoeg uitvoeren krijgen ze 'bijles' in opereren. Deze heel nieuwe operatietechniek is gepubliceerd in The New England Journal of Medicin van 30 augustus 2001. Hieronder het abstract van deze studie en daaronder een gedeelte uit een proefschrift van E. Kaptiteijn over TME. Wie het proefschrift over TME wilt lezen gaat naar deze website: http://www.etcl.nl/diss/med/2002/001/Pdf/12.pdf  

Preoperative Radiotherapy Combined with Total Mesorectal Excision for Resectable Rectal Cancer

Ellen Kapiteijn, M.D., Corrie A.M. Marijnen, M.D., Iris D. Nagtegaal, M.D., Hein Putter, Ph.D., Willem H. Steup, M.D., Ph.D., Theo Wiggers, M.D., Ph.D., Harm J.T. Rutten, M.D., Ph.D., Lars Pahlman, M.D., Ph.D., Bengt Glimelius, M.D., Ph.D., J. Han J.M. van Krieken, M.D., Ph.D., Jan W.H. Leer, M.D., Ph.D., Cornelis J.H. van de Velde, M.D., Ph.D., for the Dutch Colorectal Cancer Group 

Articles in Medline by Author: Kapiteijn, E. 

ABSTRACT

Background Short-term preoperative radiotherapy and total mesorectal excision have each been shown to improve local control of disease in patients with resectable rectal cancer. We conducted a multicenter, randomized trial to determine whether the addition of preoperative radiotherapy increases the benefit of total mesorectal excision. 

Methods We randomly assigned 1861 patients with resectable rectal cancer either to preoperative radiotherapy (5 Gy on each of five days) followed by total mesorectal excision (924 patients) or to total mesorectal excision alone (937 patients). The trial was conducted with the use of standardization and quality-control measures to ensure the consistency of the radiotherapy, surgery, and pathological techniques. 

Results Of the 1861 patients randomly assigned to one of the two treatment groups, 1805 were eligible to participate. The overall rate of survival at two years among the eligible patients was 82.0 percent in the group assigned to both radiotherapy and surgery and 81.8 percent in the group assigned to surgery alone (P=0.84). Among the 1748 patients who underwent a macroscopically complete local resection, the rate of local recurrence at two years was 5.3 percent. The rate of local recurrence at two years was 2.4 percent in the radiotherapy-plus-surgery group and 8.2 percent in the surgery-only group (P<0.001). 

Conclusions Short-term preoperative radiotherapy reduces the risk of local recurrence in patients with rectal cancer who undergo a standardized total mesorectal excision. 


Source Information

From the Departments of Surgery (E.K., C.J.H.V.), Clinical Oncology (C.A.M.M.), and Medical Statistics (H.P.), Leiden University Medical Center, Leiden; the Departments of Pathology (I.D.N., J.H.J.M.K.) and Radiotherapy (J.W.H.L.), University Medical Center St. Radboud, Nijmegen; the Department of Surgery, Leyenburg Hospital, The Hague (W.H.S.); the Department of Surgery, University Hospital Groningen, Groningen (T.W.); and the Department of Surgery, Catharina Hospital, Eindhoven (H.J.T.R.) — all in the Netherlands; and the Departments of Surgery (L.P.) and Oncology (B.G.), Akademiska Sjukhuset, Uppsala, Sweden. 

Address reprint requests to Dr. van de Velde at the Department of Surgery K6-R, Leiden University Medical Center, P.O. Box 9600, 2300 RC Leiden, the Netherlands.

Wie een proefschrift over TME wilt lezen gaat naar deze website: http://www.etcl.nl/diss/med/2002/001/Pdf/12.pdf waar o.a. dit in staat te lezen:

SAMENVATTING

De algemene introductie in Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de klinische en moleculaire aspecten van (colo)rectale tumoren. In dit proefschrift is de aandacht gericht op beide aspecten, omdat het onderzoeken van de moleculaire achtergrond van rectumkanker nuttige informatie kan verschaffen voor het bepalen van klinische strategieën. De resultaten in dit proefschrift zijn met name gebaseerd op de data van een grote gerandomiseerde studie,uitgevoerd door de Dutch ColoRectal Cancer Group: "Totale Mesorectale Excisie met ofzonder preoperatieve radiotherapie in de behandeling van het primair rectumcarcinoom"(TME-studie).DEEL I: VOORUITGANG IN DE BEHANDELINGLokale recidieven zijn een groot probleem in de behandeling van het rectumcarcinoom om-dat ze ernstig invaliderende symptomen veroorzaken en moeilijk te behandelen zijn. Con-ventionele, niet-gestandaardiseerde chirurgische procedures zijn geassocieerd met een hogeincidentie van lokaal recidieven (15-45%). Deze technieken bestaan uit stompe dissectievan de rectale fascie met vaak een incomplete resectie van de tumor en het achterlaten vanmogelijk tumordragend weefsel. Hoofdstuk 2 beschrijft een populatie-studie in de IKW-regio van lokaal recidiefpercentages in curatief geopereerde patiënten met een rectum-carcinoom, gediagnosticeerd tussen 1988 en 1992. Het eerste doel van deze studie was hetinventariseren van het lokaal recidiefpercentage na niet-gestandaardiseerde conventionelechirurgie. Tevens werd de variatie in interinstitutionele recidiefpercentages en correlatiestussen patiënt- en tumorgerelateerde factoren en lokaal recidiefpercentage bestudeerd. Eentweede doel was te onderzoeken wat de therapietrouw was met betrekking tot de richtlijnenvoor postoperatieve radiotherapie. Het totale lokaal recidiefpercentage was 22.5% met eenvariatie van 9-36% tussen de 12 ziekenhuizen. De verschillen tussen de ziekenhuizen warenstatistisch niet significant. Dukes' Astler-Coller stadium, tumorlocatie en de aanwezigheidvan tumorresidu waren significante onafhankelijke prognostische factoren voor het risicoop een lokaal recidief. De indicaties voor postoperatieve radiotherapie waren Dukes' Astler-Coller B2 en C tumoren, positieve chirurgische marges en tumor-"spill" tijdens de operatie.Deze richtlijnen werden maar in 50% van de patiënten opgevolgd. Opvallend genoeg werder geen verschil in lokaal recidiefpercentage gevonden tussen patiënten die volgens de richt-lijnen waren behandeld en patiënten die niet volgens de richtlijnen waren behandeld. Samen-vattend toont deze studie een hoog lokaal recidiefpercentage met conventionele chirurgie envariabiliteit in het lokaal recidiefpercentage tussen de participerende ziekenhuizen. Verderwordt in deze studie bevestigd dat het risico op een lokaal recidief bij het primaire rectum-carcinoom afhankelijk is van Dukes' Astler-Coller stadium, tumorlocatie en de aanwezig-heid van een tumorresidu. Tenslotte zet deze studie vraagtekens bij het opvolgen van richt-lijnen voor postoperatieve radiotherapie.Om de resultaten van chirurgie voor rectumkanker te verbeteren zijn verschillendeadjuvante therapieën toegepast, zoals radiotherapie, chemotherapie en immunotherapie. DeSwedish Rectal Cancer Trial (SRCT) was de eerste studie die liet zien dat een verbeterdelokale controle, als gevolg van preoperatieve radiotherapie, resulteerde in een verbeterdeoverleving. Een groot probleem van de tot nu toe uitgevoerde adjuvante therapie studies isechter dat chirurgie niet gestandaardiseerd werd uitgevoerd. Verder is kwaliteitscontrolevan de chirurgische techniek door middel van een gestandaardiseerd pathologisch onder-
--------------------------------------------------------------------------------
Page 2 
Samenvatting, deelnemers, publicaties, curriculum vitae, bijlage163zoek van het resectiepreparaat in de meeste studies niet verricht. In Europa is de TME-techniek de standaard geworden voor de operatieve behandeling van het rectumcarcinoom.Adjuvante therapie studies moeten nu herhaald worden tegen een achtergrond van gestand-aardiseerde chirurgie en pathologie. In Hoofdstuk 3hebben we de Europese studies, waarinde intentie bestond om TME-chirurgie uit te voeren, onderzocht. De meeste van deze stu-dies zijn nog steeds in de inclusiefase of hebben een te korte follow-up, waardoor defini-tieve resultaten, uitgezonderd resultaten van interim-analyses, nog niet bekend zijn. De TME-studie heeft echter al laten zien dat het uitvoeren van een grote, multicenter studie metkwaliteitscontrole van zowel chirurgie als pathologie, mogelijk is.Publicaties over verbeterde lokale controle na kortdurende 5x5 Gy preoperatieve radio-therapie en TME-chirurgie hebben geleid tot het opzetten van de TME-studie. In deze trialwerd het effect van TME-chirurgie met of zonder kortdurende preoperatieve radiotherapiegeëvalueerd. Belangrijk bij het onderzoeken van dit effect is dat enig voordeel, dat wordtbereikt met betrekking tot een reductie in lokaal recidiefpercentage en een mogelijke verbe-tering in overleving, moet worden afgewogen tegen potentiële bijwerkingen. In Hoofdstuk4 werden de acute bijwerkingen van kortdurende 5x5 Gy preoperatieve radiotherapie geë-valueerd in rectumcarcinoom patiënten die een TME ondergingen. Tevens werd de invloedvan 5x5 Gy bestudeerd op chirurgische parameters, postoperatieve morbiditeit en mortali-teit. We analyseerden 1530 Nederlandse patiënten uit de TME-studie; hiervan waren 1414patiënten evalueerbaar. Het optreden van toxiciteit tijdens het toedienen van de radiotherapievond maar zelden plaats. Bestraalde patiënten hadden 100 ml meer bloedverlies tijdens deoperatie (P<0.001) en toonden meer perineale complicaties (P=0.008) als ze eenabdominoperineale resectie hadden ondergaan. Het totaal aantal complicaties was verhoogdin de bestraalde groep (P=0.008). Er werd geen verschil gevonden in postoperatieve morta-liteit (4.0% vs. 3.3%) en in het aantal reïnterventies. Preoperatieve, gehypofractioneerderadiotherapie kan veilig gegeven worden bij patiënten die TME-chirurgie ondergaan, on-danks een iets hoger complicatie percentage in bestraalde patiënten.Lokale controle en overleving in rectumcarcinoom patiënten zijn verbeterd door deintroductie van de TME-techniek. Naast de chirurgische techniek kunnen ziekenhuisvolume-en specialisatie ook belangrijke prognostische factoren zijn. In Hoofdstuk 5werd het effectvan training in TME-chirurgie bestudeerd op korte en lange termijn uitkomsten inrectumcarcinoom patiënten uit de TME-studie. De uitkomsten werden vergeleken metresultaten van een eerdere gerandomiseerde studie (Cancer Recurrence And Blood transfusion(CRAB)-studie), waarin patiënten conventionele chirurgie ondergingen zonderkwaliteitscontrole. De invloed van het ziekenhuisvolume werd in beide studies onderzocht,terwijl de rol van ziekenhuis specialisatie alleen werd onderzocht in de TME-studie. Weanalyseerden uit beide studies de patiënten die aan de inclusiecriteria voldeden, die nietvoorbestraald waren en die een in opzet curatieve operatie hadden ondergaan. Er werdgecorrigeerd voor verschillen in clinicopathologische karakteristieken door middel vanmultivariate analyses. Voor de lange termijn uitkomsten werden alleen waarnemingen binnen2 jaar na chirurgie geanalyseerd om een betrouwbare vergelijking te waarborgen. Het lokaalrecidiefpercentage daalde van 16.3% in de CRAB-studie naar 8.6% in de TME-studie, waarbijhet type chirurgie (conventioneel (CRAB-studie) vs. TME (TME-studie)) een onafhankelijkevoorspeller was voor het optreden van een lokaal recidief (P=0.002). Het type chirurgiewas ook een onafhankelijke voorspeller voor de totale overleving (P=0.019) met een langere
--------------------------------------------------------------------------------
Page 3 
Chapter 12164overleving in de TME-studie. In de CRAB-studie was een groter ziekenhuisvolume significantgeassocieerd met een lager afstandsrecidief risico (P=0.006) en een langere totale overleving(P=0.011). In de TME-studie waren ziekenhuisvolume- en specialisatie niet van significantevoorspellende waarde voor korte en/of lange termijn uitkomsten. Uit deze studie kangeconcludeerd worden dat het trainen van chirurgen in de TME-techniek heeft geleid totverbeterde lange termijn uitkomsten van rectumcarcinoom patiënten zonder volume- ofspecialisatiegerelateerde verschillen.In Hoofdstuk 6wordt een van de belangrijkste uitkomsten van de TME-studie beschre-ven. Van zowel kortdurende preoperatieve radiotherapie van 5x5 Gy als TME was aange-toond dat ze de lokale controle bij het resectabel rectumcarcinoom verbeteren. De combina-tie van deze behandelingsmodaliteiten was echter nooit eerder onderzocht. In de TME-studie werden tussen januari 1996 en december 1999 in totaal 1861 Nederlandse en buiten-landse patiënten met een resectabel rectumcarcinoom gerandomiseerd tussen preoperatieveradiotherapie van 5x5 Gy gevolgd door TME (n=924) of TME alleen (n=937). In de TME-studie werden standaardisatie en kwaliteitscontrole van radiotherapie, chirurgie en patholo-gie doorgevoerd. Van de 1861 gerandomiseerde patiënten voldeden er 1805 aan deinclusiecriteria. De 2-jaars totale overleving voor de 1805 patiënten die aan de inclusiecriteriavoldeden, bedroeg 82.0% in de radiotherapie groep en 81.8% in de TME alleen groep (P=0.84).Voor de 1748 patiënten die een macroscopisch lokale complete resectie hadden ondergaan,bedroeg het 2-jaars lokaal recidiefpercentage 5.3%. De 2-jaars lokaal recidiefpercentageswaren 2.4% in de radiotherapie groep en 8.2% in de TME alleen groep (P<0.001). Deintroductie van de TME-techniek in een grote multicenter studie heeft geleid tot een sub-stantiële daling in het lokaal recidiefpercentage. In combinatie met gestandaardiseerde chi-rurgie heeft kortdurende preoperatieve radiotherapie nog steeds een gunstig effect op hetlokaal recidief risico.DEEL II: NIEUWE INZICHTEN IN MOLECULAIRE BIOLOGIEVerscheidene studies hebben aangetoond dat bij de ontwikkeling van links- en rechtszijdigecolorectale tumoren verschillende mechanismen betrokken zijn. In hoofdstuk 7 werd eenserie colontumoren vergeleken met gestandaardiseerd behandelde rectumtumoren uit een"pilot"-studie, die vooraf ging aan de TME-studie. De mutatie- en expressieprofielen vanverschillende genen werden onderzocht en gerelateerd aan de tumorlocatie en prognose.APC mutatie analyse van de mutatie cluster regio liet truncerende mutaties in 18 van de 22rectumtumoren (82%) zien. Het optreden van een APCmutatie was niet gerelateerd aan hetvoorkomen van nucleair $-catenine expressie (P=0.75). Rectumtumoren lieten significantvaker nucleair -catenine zien dan colontumoren (65% vs. 40%, P=0.04). p53immunohistochemie kwam goed overeen met p53mutatie analyse (P<0.001) en wassignificant vaker positief in rectumtumoren dan in colontumoren (64% vs. 29%, P=0.003).In de rectumgroep werd een significante associatie gevonden tussen positieve p53 expressieen een verminderde ziekte-vrije overleving (P=0.008), maar niet in de colongroep. p53-expressie was een onafhankelijke voorspeller voor ziekte-vrije overleving in de rectumgroepin de multivariate analyse (Cox regressie model, P=0.03). Concluderend blijkt uit deze studiedat bij rectumtumoren mogelijk meer nucleair -catenine in de APC/-catenine route isbetrokken dan in colontumoren. Nucleair -catenine heeft mogelijk ook een andere rol in
--------------------------------------------------------------------------------
Page 4 
Samenvatting, deelnemers, publicaties, curriculum vitae, bijlage165rectumkanker onafhankelijk van APC. De p53-pathway lijkt een grotere rol te spelen inrectumtumoren, waarbij p53 expressie ook een onafhankelijke prognostische waarde heeft.Als prognostische markers worden onderzocht in grote patiëntenseries, moet men rekeninghouden met verschillen in biologisch gedrag tussen colon- en rectumtumoren.Hoofdstuk 8 beschrijft een studie waarin we moleculaire profielen van rectumtumorenuit de TME-studie hebben onderzocht met behulp van microsatelliet analyse, flow cytometrie,immunohistochemische, p53 mutatie en genexpressie analyses. Van de 81 rectumtumorenwas er slechts één tumor die een hoge frequentie van microsatelliet instabiliteit liet zien(MSI-high, 1.2%). De meeste tumoren lieten verlies van heterozygositeit (LOH) zien vantenminste één marker (74%). Flow-cytometrie toonde dat de meeste LOH-positieve tumoren(81%) en 47% van de LOH-negatieve tumoren aneuploid waren. Deze data indiceren datchromosomale instabiliteit (CIN) belangrijker is in rectumcarcinomen dan microsatellietinstabiliteit (MSI). We identificeerden een groep tumoren zonder tekenen van genetischeinstabiliteit (n=13). Vijf van deze diploïde, MSI-negatieve tumoren, waarvan er 4 geen LOHtoonden, werden verder gekarakteriseerd voor p53mutatie status en expressie van 1700kankergerelateerde genen, en vergeleken met twee aneuploïde tumoren. Binnen de diploïdetumor groep werden differentiële genexpressie patronen gevonden die gerelateerd warenaan p53mutatie status. De genexpressie analyse toonde tevens een gebrek aan mRNAexpressie van hMSH2en hMSH3 in de diploïde tumor van een 29-jarige patiënt. Bovendienwerd in deze tumor verlies van hMSH2 en hMSH6 op eiwitniveau gezien. Er werden geenmutaties gevonden in hMSH2en hMSH6. Daar deze tumor MSI-stabiel was, is het verliesvan expressie van de mismatch repair genen mogelijk secundair opgetreden. Resumerend,hebben wij met behulp van een moleculaire analyse met microsatelliet markers en flowcytometrie, net als andere onderzoekers, een groep rectumtumoren geïdentificeerd zonderaanwijzingen voor genetische instabiliteit. We tonen dat heterogeniteit in deze tumorengedefinieerd kan worden op basis van moleculaire karakteristieken, zoals p53mutatie statusen differentiële expressie profielen.In Hoofdstuk 9werd de invloed van bestraling op de expressie van p53 en p21waf1onderzocht in normale mucosa en tumorweefsel van patiënten uit de TME-studie. In vitro isaangetoond dat ioniserende bestraling van epitheliale cellen tot opregulatie leidt van wildtype (wt) p53en daardoor tot de inductie van p21waf1. Het effect van radiotherapie op deexpressie van deze eiwitten was niet eerder onderzocht in tumoren van patiënten (in vivo).p53 en p21waf1expressie werd in 51 bestraalde en 52 niet-bestraalde patiënten onderzochtmet behulp van immunohistochemie. Zowel p53 als p21waf1waren sterk opgereguleerd inbestraalde normale mucosa vergeleken met de expressie in niet-bestraald normaal weefsel(P<0.001). In tumorcellen werden geen significante verschillen gevonden in de expressievan p53 en p21waf1tussen bestraalde en niet-bestraalde tumoren. In het lage aantalrectumtumoren met wt p53leidde de inductie van p53 na bestraling niet noodzakelijk totopregulatie van p21waf1. De resultaten in deze studie laten zien dat in normalemucosa eenfunctionele p53-p21waf1route aanwezig is, terwijl in tumorcellen deze route defect is in bijnaalle patiënten ten gevolge van hetzij een p53mutatie, hetzij een verstoring "downstream"van p53 in tumoren met wild type p53. Op basis van deze resultaten concluderen wij dat derol van p53 expressie als enkelvoudige prognostische marker in rectumtumoren heroverwogenmoet worden.Bij het proces van invasie en metastasering zijn de verstoring van celadhesie en het
--------------------------------------------------------------------------------
Page 5 
Chapter 12166optreden van vaatnieuwvorming belangrijk. In Hoofdstuk 10onderzochten we 97rectumtumoren om de invloed van bestraling op de expressie van celadhesie moleculen ende mate van microvascularisatie te analyseren. Tevens werd de prognostische waarde vandeze factoren bestudeerd. De immunohistochemische expressie van E-cadherine, -, -, -catenine, EpCAM en CD31 werd onderzocht in patiënten die TME-chirurgie haddenondergaan met of zonder preoperatieve radiotherapie. In bestraalde tumoren werd meernucleair -catenine (P=0.004) en een lagere mate van microvascularisatie (P=0.03) geziendan in niet-bestraalde tumoren. Er werden geen andere verschillen gevonden tussen bestraaldeen niet-bestraalde tumoren. Verlies van EpCAM expressie was significant geassocieerd methet optreden van een lokaal recidief (P=0.015) voor de hele groep tumoren. Verder was eenlagere mate van microvascularisatie geassocieerd met een verhoogd risico opafstandsrecidieven (P=0.04) en een lagere overleving (P=0.02). Concluderend laten deresultaten van de bestraalde en niet-bestraalde patiënten samen zien dat verlies van EpCAMexpressie geassocieerd is met een grote kans op een lokaal recidief en dat een lagere matevan microvascularisatie voorspellend is voor het optreden van afstandsrecidieven inrectumkanker. Verder vonden we dat bestraling invloed heeft op de expressie van nucleair-catenine en de mate van microvascularisatie.AFSLUITENDE OPMERKINGENIn de afgelopen jaren is er een grote vooruitgang geboekt in de behandeling van het rectum-carcinoom door de introductie van nieuwe chirurgische methodes. Kwaliteitscontrole vanchirurgie is een belangrijk onderwerp geworden in de behandeling van rectumtumoren.Deze kwaliteitscontrole is van groot belang voor de standaardisatie van de behandeling in(neo)adjuvante therapie studies en voor het verbeteren van de resultaten.De introductie van de TME-techniek heeft geleid tot een grote reductie in het lokaalrecidiefpercentage en een verbeterde overleving. De TME-studie toonde dat kortdurendepreoperatieve radiotherapie een verdere reductie geeft in het lokaal recidiefpercentage bijgestandaardiseerde TME-chirurgie. De TME-techniek wordt momenteel als de standaardvan zorg gezien voor het rectumcarcinoom en zou ook de standaard moeten zijn in studiesdie de rol van (neo)adjuvante therapie onderzoeken.Over het algemeen wordt gedacht dat een hoog volume aan procedures en gespeciali-seerde zorg tot betere resultaten leiden dan een laag volume en niet-gespecialiseerde zorg,met name wat betreft minder frequent voorkomende kankersoorten en technisch moeilijkuit te voeren operaties, zoals die voor het rectumcarcinoom. Het beperken van chirurgievoor rectumkanker tot gespecialiseerde chirurgen in een beperkt aantal centra of tot alge-meen chirurgen die een bepaald volume aan procedures halen, is echter niet haalbaar methet oog op de hoge prevalentie van rectumkanker. Het concentratieproces kan ook binneneen ziekenhuis plaatsvinden waarbij 1-3 chirurgen rectumchirurgie uitvoeren. Goede resul-taten met deze opzet zijn bereikt in de TME-studie, waarin training in de TME-techniek aanchirurgen die geïnteresseerd zijn in de oncologie, heeft geleid tot verbeterde uitkomstenzonder volume- of specialisatiegerelateerde verschillen.Naast training is voor de kwaliteitsverbetering van de chirurgische techniek ook adequatekennis van de anatomie van organen en zenuwen in het bekken vereist. Verder moetstandaardisatie in de beschrijving van operaties en pathologische beoordeling van het preparaatgeïmplementeerd worden als belangrijke onderdelen van de kwaliteitscontrole van de
--------------------------------------------------------------------------------
Page 6 
Samenvatting, deelnemers, publicaties, curriculum vitae, bijlage167behandeling. Tevens levert een multidisciplinaire benadering de beste zorg op voor patiëntendoordat de toegang en het gebruik van gestandaardiseerde en "up-to-date" therapie betergeorganiseerd is. Ten slotte tonen patiënten die deelnemen aan klinische trials over hetalgemeen een betere overleving in vergelijking met patiënten die buiten studieverband behandeldworden, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van de gestandaardiseerde behandeling in trials.Binnen de TME-studie heeft de structurering en toetsing van de behandeling van hetrectumcarcinoom geleid tot verbeterde uitkomsten. Deze infrastructuur verschaft optimalecondities voor het uitvoeren van toekomstige studies. De opvolger van de TME-studie, dePreoperatieve Radiotherapie en/Of adjuvante Chemotherapie gecombineerd met Tme chirurgiein Operabele Rectumkanker (PROCTOR)-studie, onderzoekt momenteel de rol vanpostoperatieve chemotherapie in TME-behandelde patiënten. Het is echter van groot belangdat ook buiten het verband van klinische trials, de standaardisatie van behandeling wordtdoorgevoerd. Kankerregistraties vormen een bron van grote waarde om dit te bereiken.Naast de klinische verbeteringen, zal in de komende jaren de moleculaire biologie vancolorectale tumoren nog meer ontrafeld worden. Nieuwe technieken in het kankeronderzoekbestaan uit analysetechnieken van het totale genoom, zoals chromosoom "painting",comparatieve genomische hybridisatie, seriële analyse van genexpressie (SAGE) en"microarray" genexpressie analyse. Deze technieken versnellen momenteel het opsporenvan genetische afwijkingen in humane tumoren. Door deze nieuwe technieken zal ook deidentificatie van aangedane genen, alsmede de functie en associaties van deze genen mettumorprogressie, nog meer ontward worden waardoor de tumorgenese beter begrepenwordt. Verder kunnen deze technieken helpen bij het voorspellen of individuele patiëntenmogelijk sensitief of resistent zijn voor adjuvante therapieën. Hierdoor kan aan individuelepatiënten een eigen, passende therapie worden aangeboden. Deze "tailor-made" therapiemogelijkheden zullen waarschijnlijk in de komende jaren beschikbaar komen voor verschillendeziekten.In de TME-studie werd aan alle criteria voldaan voor de analyse van individuele risicofactoren bij patiënten met kanker, zoals beschreven in het proefschrift van R.A.E.M.Tollenaar.1Het uniform verzamelen van klinische bevindingen volgens strikt gedefinieerdecriteria, gedetailleerde documentatie en standaardisatie van therapeutische procedures,uniforme collectie van macroscopische en histologische tumorkarakteristieken,gestandaardiseerde documentatie van het verloop van de ziekte en ten slotte, evaluatie vande data met multivariate statistische methoden, werden alle doorgevoerd. De TME-studiemet zijn unieke en degelijke opzet, biedt ook in de toekomst nog veel uitdaging vooronderzoekers en zal zeker nog meer antwoorden gaan geven op vragen met betrekking totde moleculaire biologie, prognostische factoren en mechanismen van stralingsgeïnduceerdeschade in tumorcellen. Tevens zullen er meer klinische uitkomsten van de TME-studiebekend worden in de komende jaren, zoals de lange termijn bijwerkingen van preoperatievebestraling en de invloed van radiotherapie op de totale overleving. Een van de belangrijkstedoelen van de trial is echter reeds bereikt; de verbetering van de behandeling vanrectumcarcinoompatiënten door de invoering van de TME-techniek met significant lagerelokaal recidiefpercentages vergeleken met een tiental jaar geleden. In dit proefschrift zijn deklinische en moleculaire aspecten van het rectumcarcinoom onderzocht en wordt geïllustreerddat door het gecombineerd onderzoeken van deze aspecten in een grote gerandomiseerdemulticenter trial, vooruitgang in de behandeling en nieuwe inzichten in de moleculaire biologie
--------------------------------------------------------------------------------
Page 7 
Chapter 12168van het rectumcarcinoom zijn verkregen.REFERENTIES1. R.A.E.M.Tollenaar. Aspects of tumour progression in colorectal carcinoma. University of Leiden.Thesis/Dissertation, 1997